Pijnlijk scherpe en hilarische observatie van het leven van twee tienermeisjes-losers in een Amerikaans stadje. De sociaal onaangepaste Enid en Rebecca zijn beste vriendinnen. Ze hebben net de middelbare school beëindigd. De wat morbide, harde Enid is ontzet dat ze de hele zomer moet bijscholen bij een lerares die duidelijk te veel in therapie is geweest. Intussen doden de meisjes hun tijd met rondhangen in de plaatselijke diner, het pesten van de jongen in de supermarkt en het leveren van commentaar op en achtervolgen van rare kwasten, zoals het plaatselijke satanisten-paar en de onhandige, enge Seymour (Buscemi), een verzamelaar van oude folkmuziek. Enid probeert met deze laatste aan te pappen… 

Ghost World heeft veel te danken aan Buscemi's subtiliteit. Zijn personage Seymour spreekt de zin uit die de meeste rollen van Buscemi samenvat: "I have to admit that things are really starting to look up for me since my life turned to sh*t."