Als de vrouw van Larry Gopnik, een fysicaprofessor, een scheiding aanvraagt omdat ze verliefd is geworden op een wat stabielere collega, stort zijn leven in. Hij heeft een werkloze, gehandicapte broer die het huis niet wil verlaten, zijn kinderen spenderen bakken met geld en komen regelmatig in de problemen. Tenslotte kan hij eigenlijk alleen maar kijken naar zijn mooie buurvrouw die regelmatig naakt in de achtertuin ligt te zonnen. Hij probeert met hulp van de joodse kerk te veranderen in een wat serieuzere man, in de hoop dat zijn vrouw Judith bij hem terugkeert zodat alles weer bij het oude wordt.
Met de zwarte komedie A Serious Man bieden de Coens, voor het eerst, ook een blik in hun eigen leven, want net als de film speelde hun jeugd zich ook af in een beschermd joods milieu van een buitenwijk in de Midwest anno jaren ’60.