De film is een fantasie op het ontstaan van de klassieke, stille vampierfilm Nosferatu uit 1922 (illegaal gebaseerd op Bram Stokers Dracula) van de legendarische regisseur F.W. Murnau.

De geobsedeerde Murnau neemt zijn ploeg mee op locatie in Tsjechië. Hij eist dat ze in hetzelfde kasteel verblijven waar de opnamen plaatsvinden. Intussen is het wachten op de komst van Max Schreck, de acteur die graaf Orlok moet spelen. Murnau waarschuwt iedereen dat Schreck een acteur is uit de Stanislawskischool en nooit ‘uit zijn rol’ zal vallen. Niets echter kon hen voorbereiden op de echte Schreck die, als hij arriveert, al in vol gotisch ornaat is en beweert een echte vampier te zijn. Schreck maakt zijn reputatie waar door cast en crew te terroriseren, de cameraman aan te vallen en vleermuizen te vangen voor zijn nachtelijke snacks. Dafoe gaat helemaal op in zijn rol van Schreck: hij werd de enige acteur ooit Oscar-genomineerd voor een vampierenrol.